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Titre du document / Document title

- RECHERCHE DE PARTENAIRES PROTEIQUES DE LA DYSTROPHINE DANS LE COEUR ET LE CERVEAU PAR LA TECHNIQUE DU DOUBLE HYBRIDE DANS LA LEVURE - ETUDE DE L'APOPTOSE DANS DIFFERENTES PATHOLOGIES MUSCULAIRES ET CARDIAQUE = - SEARCH FOR NEW PARTNERS OF DYSTROPHIN IN HEART AND BRAIN BY DOUBLE HYBRIDE TECHNIQUE IN YEAST - ANALYSIS OF THE IMPLICATION OF APOPTOSIS IN SEVERAL MUSCULAR AND CARDIAC DISEASES

Auteur(s) / Author(s)

Brocheriou Valerie ; Kahn Axel (Directeur de thèse) ;

Affiliation(s) du ou des auteurs / Author(s) Affiliation(s)

Université de Paris 06, Paris, FRANCE (Université de soutenance)

Résumé / Abstract

La dystrophine, protéine impliquée dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), et son complexe établissent un lien entre la matrice extra- cellulaire et le cytosquelette du muscle squelettique. Mon travail s'est articulé en deux parties : (i) la recherche de protéines associées à la dystrophine dans le tissu cérébral et cardiaque et (ii) l'étude de l'implication de l'apoptose dans différentes pathologies musculaires, dont la DMD. La dystrophine et ses partenaires possèdent de nombreuses isoformes tissu- et développement- spécifiques. Cette panoplie s'enrichit encore de protéines apparentées à la dystrophine et de leurs isoformes. Néanmoins, en dehors du muscle squelettique, les partenaires de cette famille de protéines sont très mal connus. Pourtant, une meilleure connaissance de l'agencement de ces protéines dans des tissus comme le coeur ou le cerveau, permettrait de mieux comprendre les défauts cardiaques et cognitifs associés à la DMD. Nous avons, dans un premier temps, recherché de nouveaux partenaires protéiques de la dystrophine dans ces deux tissus par la technique du double- hybride dans la levure. Ce travail nous a permis de valider in vivo l'interaction de l'α1- syntrophine avec la dystrophine, de cloner la séquence humaine de l'α1- syntrophine, et de préciser sa région d'interaction avec la dystrophine. Enfin, nous avons caractérisé un nouveau potentiel partenaire de l'extrémité carboxy- terminale de la dystrophine et de l'utrophine dans le cerveau. De nombreux travaux ont récemment rapporté l'existence d'un processus apoptotique dans le muscle mdx, modèle murin de déficience en dystrophine, mais aussi dans de nombreuses autres pathologies musculaires comme la déficience en mérosine, la dénervation ou encore l'ischémie-reperfusion myocardique. Toutefois, l'intervention de ce processus dans la physiopathologie de ces affections n'était pas démontrée jusqu'à présent. Nous avons développé des lignées de souris transgéniques surexprimant la protéine humaine Bcl- 2 spécifiquement dans le muscle et le coeur, et testé la capacité de ce facteur anti- apoptotique à améliorer, par une diminution de l'apoptose, le phénotype observé dans ces quatre pathologies. Les principaux résultats de cette étude sont les suivants : - Bcl- 2 ne semble pas capable de protéger le muscle de l'atrophie musculaire induite par une dénervation, malgré l'observation d'une baisse significative du nombre de noyaux en apoptose, suggérant que ce processus intervient peu dans le phénotype musculaire pathologique. - En revanche, la surexpression de cette protéine permet de réduire significativement l'étendue des lésions d'ischémie- reperfusion myocardiques induites par occlusion temporaire de l'artère interventriculaire antérieure de la souris. Cet effet protecteur est associé à une amélioration de la fonction cardiaque et à une diminution de l'apoptose. Ainsi, la composante apoptotique observée au cours de la phase aiguë de l'infarctus du myocarde constitue-t-elle un réel enjeu thérapeutique dans lequel le facteur Bcl- 2 pourrait jouer un rôle essentiel.

Source / Source

Travaux Universitaires - Thèse nouveau doctorat
1999  [Note(s) :  [326 p.]] (bibl.: 638 ref.)  (Année de soutenance : 1999) (No :  99 PA06 6593)

Langue / Language

Français

Mots-clés anglais / English Keywords

Central nervous system

;

Cardiovascular disease

;

Pathogenesis

;

Brain (vertebrata)

;

Apoptosis

;

Human

;

Heart disease

;

Striated muscle disease

;

Dystrophin

;

Mots-clés français / French Keywords

Système nerveux central

;

Appareil circulatoire pathologie

;

Pathogénie

;

Encéphale

;

Apoptose

;

Homme

;

Cardiopathie

;

Muscle strié pathologie

;

Dystrophine

;

Mots-clés espagnols / Spanish Keywords

Sistema nervioso central

;

Aparato circulatorio patología

;

Patogenia

;

Encéfalo

;

Apoptosis

;

Hombre

;

Cardiopatía

;

Músculo estriado patología

;

Distrofina

;

Localisation / Location

INIST-CNRS, Cote INIST : T 140266

Nº notice refdoc (ud2m) : 208683

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