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Titre du document / Document title

OPAI mutations induce mitochondrial DNA instability and optic atrophy 'plus' phenotypes. Commentary

Auteur(s) / Author(s)

ZEVIANI Massimo (Commentateur (texte écrit)) (1) ; AMATI-BONNEAU Patrizia (2 3) ; VALENTINO Maria Lucia (4) ; REYNIER Pascal (2 3) ; GALLARDO Maria Esther (5) ; BORNSTEIN Belén (5) ; BOISSIERE Anne (6) ; CAMPOS Yolanda (7) ; RIVERA Henry (7) ; DE LA ALEJA Jesus Gonzalez (7) ; CARROCCIA Rosanna (4) ; LOMMARINI Luisa (4) ; LABAUGE Pierre (8) ; FIGARELLA-BRANGER Dominique (9) ; MARCORELLES Pascale (10) ; FURBY Alain (11) ; BEAUVAIS Katell (11) ; LETOURNEL Franck (12) ; LIGUORI Rocco (4) ; LA MORGIA Chiara (4) ; MONTAGNA Pasquale (4) ; LIGUORI Maria (13) ; ZANNA Claudia (14) ; RUGOLO Michela (14) ; COSSARIZZA Andrea (15) ; WISSINGER Bernd (16) ; VERNY Christophe (17) ; SCHWARZENBACHER Robert (18) ; MARTIA Miguel Ngel (7) ; ARENAS Joaquin (7) ; AYUSO Carmen (19) ; GARESSE Rafael (5) ; LENAERS Guy (6) ; BONNEAU Dominique (2 3) ; CARELLI Valerio (4) ;

Affiliation(s) du ou des auteurs / Author(s) Affiliation(s)

(1) Unit of Molecular Neurogenetics, Foundation 'Istituto Neurologico Carlo Besta', Via Temolo 4, 20126 Milano, ITALIE
(2) Departement de Biochimie et Génétique, Centre Hospitalier Universitaire d'Angers, FRANCE
(3) INSERM U694, Angers, FRANCE
(4) Dipartimento di Scienze Neurologiche, Università di Bologna, Bologna, ITALIE
(5) Departamento de Bioquimica Instituto de Investigaciones Biomedicas 'Alberto Sols' CSIC-UAM, Facultad de Medicina, Universidad Autonoma de Madrid, CIBERER, ISCIII, Madrid, ESPAGNE
(6) INSERM U583, Institut des Neurosciences de Montpellier, Universités de Montpellier I et II, Montpellier, FRANCE
(7) Centro de Investigación, and Servicio de Neurologia, Hospital Universitario 12 de Octubre, CIBERER, ISCIII, Madrid, ESPAGNE
(8) Service de Neurologie, Centre Hospitalier Universitaire de Nimes, Nimes, FRANCE
(9) Service dAnatomie Pathologique et Neuropathologie, Centre Hospitalier Universitaire-Hopital de laTimone, Marseille, FRANCE
(10) Service dAnatomie Pathologique, Centre Hospitalier Universitaire de Brest, Brest, FRANCE
(11) Service de Neurologie, Centre Hospitalier de Saint-Brieuc, Saint-Brieuc, FRANCE
(12) Laboratoire de Neurobiologie et Neuropathologie, Centre Hospitalier Universitaire dAngers, Angers, FRANCE
(13) Institute of Neurological Sciences, National Research Council -Mangone, Cosenza, ITALIE
(14) Dipartimento di Biologia Evoluzionistica Sperimentale, Università di Bologna, Bologna, ITALIE
(15) Dipartimento di Scienze Biomediche, Sezione di Patologia Generale, Università di Modena e Reggio Emilia, ITALIE
(16) Molecular Genetics Laboratory, University Eye Hospital Tuebingen, ALLEMAGNE
(17) Département de Neurologie, Centre Hospitalier Universitaire dAngers, Angers, FRANCE
(18) Structural Biology, University of Salzburg, AUTRICHE
(19) Servicio de Genética. Fundación Jiménez Diaz. CIBERER, ISCIII, Madrid, ESPAGNE

Résumé / Abstract

Mutations in OPAI, a dynamin-related GTPase involved in mitochondrial fusion, cristae organization and control of apoptosis, have been linked to non-syndromic optic neuropathy transmitted as an autosomal-dominant trait (DOA).We here report on eight patients from six independent families showing that mutations in the OPAI gene can also be responsible for a syndromic form of DOA associated with sensorineural deafness, ataxia, axonal sensory-motor polyneuropathy, chronic progressive external ophthalmoplegia and mitochondrial myopathy with cytochrome c oxidase negative and Ragged Red Fibres. Most remarkably, we demonstrate that these patients all harboured multiple deletions of mitochondrial DNA (mtDNA) in their skeletal muscle, thus revealing an unrecognized role of the OPAI protein in mtDNA stability. The five OPAI mutations associated with these DOA'plus' phenotypes were all mis-sense point mutations affecting highly conserved amino acid positions and the nuclear genes previously known to induce mtDNA multiple deletions such as POLGI, PEOI (Twinkle) and SLC25A4 (ANTI) were ruled out. Our results show that certain OPAI mutations exert a dominant negative effect responsible for multi-systemic disease, closely related to classical mitochondrial cytopathies, by a mechanism involving mtDNA instability.

Revue / Journal Title

Brain    ISSN  0006-8950 

Source / Source

2008, vol. 131 (2), [Note(s): 314-317, 338-351 [18 p.]] (2 p.3/4)

Langue / Language

Anglais

Editeur / Publisher

Oxford University Press, Oxford, ROYAUME-UNI  (1878) (Revue)

Mots-clés anglais / English Keywords

Oculomotor syndrome

;

Striated muscle disease

;

Metabolic diseases

;

Congenital disease

;

Enzymopathy

;

Cranial nerve disease

;

Neurological disorder

;

Central nervous system disease

;

Eye disease

;

Cerebral disorder

;

Chronic

;

Mitochondria

;

Phenotype

;

Instability

;

Mitochondrial DNA

;

Mutation

;

Nervous system diseases

;

Ophthalmoplegia

;

Mitochondrial myopathy

;

Deletion

;

Optic nerve atrophy

;

Optic ataxia

;

Mots-clés français / French Keywords

Syndrome oculomoteur

;

Pathologie du muscle strié

;

Maladie métabolique

;

Maladie congénitale

;

Enzymopathie

;

Pathologie des nerfs crâniens

;

Trouble neurologique

;

Pathologie du système nerveux central

;

Pathologie de l'oeil

;

Pathologie de l'encéphale

;

Chronique

;

Mitochondrie

;

Phénotype

;

Instabilité

;

DNA mitochondrial

;

Mutation

;

Pathologie du système nerveux

;

Ophtalmoplégie

;

Myopathie mitochondriale

;

Délétion

;

Atrophie du nerf optique

;

Ataxie optique

;

Mots-clés espagnols / Spanish Keywords

Oculomotricidad síndrome

;

Músculo estriado patología

;

Metabolismo patología

;

Enfermedad congénita

;

Enzimopatía

;

Nervio craneal patología

;

Trastorno neurológico

;

Sistema nervosio central patología

;

Ojo patología

;

Encéfalo patología

;

Crónico

;

Mitocondria

;

Fenotipo

;

Inestabilidad

;

DNA mitocondrial

;

Mutación

;

Sistema nervioso patología

;

Oftalmoplejía

;

Miopatía mitocondrial

;

Deleción

;

Atrofia nervio óptico

;

Ataxia óptica

;

Mots-clés d'auteur / Author Keywords

mitochondria

;

mtDNA multiple deletions

;

dominant optic atrophy

;

mitochondrial encephalomyopathy

;

chronic progressive external ophthalmoplegia

;

Localisation / Location

INIST-CNRS, Cote INIST : 998, 35400016191927.0030

Nº notice refdoc (ud4) : 20056862



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