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Titre du document / Document title

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES DEPENDANTES DES CYTOCHROMES P450 CHEZ L'HOMME APPORT DES MODELES D'ETUDE IN VITRO POUR LEUR DETECTION ET LEUR QUANTIFICATION = CYTOCHROME P450-DEPENDANT DRUG INTERACTIONS IN MAN USE OF IN VITRO MODELS FOR THEIR DETECTION AND QUANTIFICACATION

Auteur(s) / Author(s)

Becquemont Laurent ; Beaune Philippe (Directeur de thèse) ;

Affiliation(s) du ou des auteurs / Author(s) Affiliation(s)

Université de Paris 06, Paris, FRANCE (Université de soutenance)

Résumé / Abstract

De très nombreux médicaments administrés chez l'homme sont métabolisés par le foie avant de pouvoir être éliminés dans la bile ou les urines. Les cytochromes P450 (CYP) sont les principales enzymes hépatiques responsables du métabolisme des médicaments chez l'homme. L'administration de deux médicaments métabolisés par le même CYP peut ralentir l'élimination d'une des deux molécules. Ceci a parfois pour conséquence d'élever les concentrations plasmatiques au seuil de toxicité. La méconnaissance de ces interactions médicamenteuses d'ordre métabolique explique qu'elles soient encore la plupart du temps détectées après la mise sur le marché des médicaments. Or du fait de leur gravité potentielle, ces interactions devraient être détectées avant l'administration des médicaments chez l'homme. De nombreux modèles in vitro sont actuellement proposés pour déterminer les CYP impliqués dans le métabolisme des médicaments afin de détecter les interactions susceptibles de survenir chez l'homme. Dans ce travail, nous avons utilisé comme modèles in vitro des microsomes de foie humain ainsi que des CYP humains recombinants exprimés dans la levure. Ces modèles nous ont permis de caractériser les CYP impliqués dans le métabolisme de la tacrine et du proguanil puis dans un second temps de détecter certaines interactions médicamenteuses non encore décrites chez l'homme. A l'aide de ces modèles, nous avons tenté de quantifier l'importance de ces interactions en terme de réduction de la clairance des médicaments étudiés. Les résultats obtenus in vitro ont ensuite été confrontés à ceux observés au cours de deux études menées chez des sujets volontaires sains : CYP1A2 et interaction tacrine-fluvoxamine ; CYP2C19 et CYP3A4 et interaction proguanil-omeprazole. Les résultats observés dans ces études humaines étaient superposables à ceux prédits par les modèles in vitro. Ce travail nous a permis de définir les limites des modèles in vitro d'étude du métabolisme des médicaments ainsi que les travaux de validation de ces outils restant à effectuer avant de pouvoir les utiliser de manière systématique avant les premières administrations médicamenteuses à l'homme.

Source / Source

Travaux Universitaires - Thèse nouveau doctorat
1998  [Note(s) :  [189 p.]] (bibl.: 258 ref.)  (Année de soutenance : 1998) (No :  98 PA06 6022)

Langue / Language

Français

Mots-clés anglais / English Keywords

Tacrine

;

Proguanil

;

Drug interaction

;

Drug combination

;

In vitro

;

Metabolism

;

Microsome

;

Liver

;

Human

;

Cytochrome P450

;

Recombinant protein

;

Enzyme

;

Isozyme

;

Drug-metabolizing enzyme

;

Mots-clés français / French Keywords

Tacrine

;

Proguanil

;

Interaction médicamenteuse

;

Association médicamenteuse

;

In vitro

;

Métabolisme

;

Microsome

;

Foie

;

Homme

;

Cytochrome P450

;

Protéine recombinante

;

Enzyme

;

Isozyme

;

Drug-metabolizing enzyme

;

Cytochrome CYP1A2

;

Cytochrome CYP2C19

;

Cytochrome CYP3A4

;

Mots-clés espagnols / Spanish Keywords

Tacrina

;

Proguanil

;

Interacción medicamentosa

;

Asociación medicamentosa

;

In vitro

;

Metabolismo

;

Microsoma

;

Hígado

;

Hombre

;

Citocromo P450

;

Proteína recombinante

;

Enzima

;

Isozima

;

Drug-metabolizing enzyme

;

Localisation / Location

INIST-CNRS, Cote INIST : T 126707

Nº notice refdoc (ud2m) : 194071

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