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Titre du document / Document title

Modifications du métabolisme énergétique des cellules cancéreuses. Altérations de la chaîne respiratoire mitochondriale dans les hépatomes de rat. Rôle de l'hexokinase mitochondriale dans les gliomes humains = Alteration of energy metabolism in cancer cells. Impairment of the mitochondrial respiratory chain in rat hepatomas. Role of mitochondrial hexokinase in human gliomas

Auteur(s) / Author(s)

Boitier Eric ; Leroux J.-P. (Directeur de thèse) ;

Affiliation(s) du ou des auteurs / Author(s) Affiliation(s)

Université de Paris 07, Paris, FRANCE (Université de soutenance)

Résumé / Abstract

Dès 1923, Warburg constatait que les cellules cancéreuses présentaient des capacités respiratoires altérées et un métabolisme glycolytique anormalement élevé. Aussi, le travail réalisé au cours de ma thèse a porté sur la caractérisation des mécanismes responsables des modifications du métabolisme énergétique survenant au cours du processus cancéreux. Dans un premier temps, nous avons étudié l'activité respiratoire mitochondriale d'hépatomes de rat induits par l'administration per os de diéthylnitrosamine, tumeurs pour lesquelles des réarrangements majeurs de l'ADN mitochondrial avaient été précédemment rapportés. Nous avons mis en évidence une diminution significative de l'activité du complexe I de la chaîne respiratoire, 19 mois après le traitement, puis 3 mois plus tard, ce déficit est associé à une baisse plus modérée de l'activité du complexe III. Nous avons montré que ces déficits respiratoires n'étaient pas dus à des perturbations des processus de synthèse des sous-unités nucléaires et mitochondriales des complexes respiratoires (synthèse protéique mitochondriale normale, sous-unités du complexe I présentes, ADN mitochondrial normal). Nous avons alors supposé qu'ils découlaient de l'impact toxique des radicaux libres de l'oxygène (RLO) sur la structure même des complexes respiratoires. La mise en place d'un stress oxydant dans ces hépatomes résultant de l'effondrement des défenses antioxydantes (superoxyde dismutases, glutathion peroxydases) serait responsable de l'accumulation intra-mitochondriale de RLO (notamment de superoxydes) qui inactiveraient les complexes I et III par oxydation spécifique de leurs centres [4Fe, 4S]. L'analyse du métabolisme énergétique mitochondrial de gliomes humains nous a permis de mettre en évidence un effondrement des capacités respiratoires de ces tumeurs au niveau cellulaire résultant de la diminution importante de leur contenu en mitochondries. Une conséquence majeure des altérations de l'activité respiratoire est la réorientation du métabolisme énergétique cellulaire vers un métabolisme glycolytique plus performant, notamment grâce à la fixation mitochondriale de l'hexokinase (HK), enzyme clé de ce métabolisme. De façon récurrente, nous avons observé que ces gliomes présentaient des zones de contact très développées entre les mitochondries et le réticulum endoplasmique rugueux. On peut imaginer que ces interactions pourraient faciliter la redistribution de l'HK particulaire des récepteurs extra-mitochondriaux (localisation particulaire de l'HK dans la cellule normale) vers des récepteurs mitochondriaux (localisation particulaire de l'HK dans les cellules cancéreuses). Elles pourraient également permettre l'accès préférentiel de l'ATP mitochondrial à l'HK particulaire liée aux récepteurs extra-mitochondriaux, afin de maintenir un métabolisme glycolytique élevé. En conclusion, l'ensemble de ces travaux montre le rôle fondamental des radicaux libres de l'oxygène dans l'inactivation oxydative de l'activité respiratoire mitochondriale survenant au cours de la progression tumorale. De plus, ils suggèrent que la redistribution de la topologie des organites cellulaires pourrait être en partie responsable de l'optimisation du métabolisme glycolytique des cellules cancéreuses

Source / Source

Travaux Universitaires - Thèse nouveau doctorat
1995  [Note(s) :  [198 p.]] (bibl.: 443 ref.)  (Année de soutenance : 1995) (No :  95 PA07 7005)

Langue / Language

Français

Mots-clés anglais / English Keywords

Malignant tumor

;

Energy metabolism

;

Mitochondria

;

Hexokinase

;

Glycolysis

;

Free radical

;

Oxygen

;

Oxidative stress

;

Animal model

;

Rat

;

Animal

;

Human

;

Transferases

;

Enzyme

;

Rodentia

;

Mammalia

;

Vertebrata

;

Mots-clés français / French Keywords

Tumeur maligne

;

Métabolisme énergétique

;

Mitochondrie

;

Hexokinase

;

Glycolyse

;

Radical libre

;

Oxygène

;

Stress oxydatif

;

Modèle animal

;

Rat

;

Animal

;

Homme

;

Transferases

;

Enzyme

;

Rodentia

;

Mammalia

;

Vertebrata

;

Mots-clés espagnols / Spanish Keywords

Tumor maligno

;

Metabolismo energético

;

Mitocondria

;

Hexokinase

;

Glicolisis

;

Radical libre

;

Oxígeno

;

Stress oxidativo

;

Modelo animal

;

Rata

;

Animal

;

Hombre

;

Transferases

;

Enzima

;

Rodentia

;

Mammalia

;

Vertebrata

;

Localisation / Location

INIST-CNRS, Cote INIST : T 104111

Nº notice refdoc (ud2m) : 172082

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