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Ligands des récepteurs muscariniques M1: analyse conformationnelle et caractérisation d'un modèle de pharmacophore = Ligands of the muscarinic M1 receptors: conformational analysis and characterization of a model of pharmacophore

Auteur(s) / Author(s)

Hoffmann Rémy ; Bourguignon J. Jacques (Directeur de thèse) ;

Affiliation(s) du ou des auteurs / Author(s) Affiliation(s)

Université de Strasbourg 1, Strasbourg, FRANCE (Université de soutenance)

Résumé / Abstract

Le présent mémoire porte sur l'analyse structurale et conformationnelle de ligands muscariniques capables de se lier aux récepteurs muscariniques M1 du cerveau. A partir d'une vingtaine d'agonistes et d'une vingtaine d'antagonistes capables de se lier à ces récepteurs, nous avons proposé un modèle de pharmacophore pour chacune de ces classes de molécules. Ces modèles, purement géométriques, permettent de repérer les positions relatives de différents groupements présents dans ces molécules: une tête cationique, une région électronégative pour les agonistes et les antagonistes, une région hydrophobe et dans certains cas un groupement donneur de liaison H pour les antagonistes. Ils permettent d'inclure des 3-amino pyridazines synthétisées au laboratoire (le SR95639A par exemple) et rendent compte de leur caractère agoniste. Certains éléments de relation structure-activité permettent de penser qu'il existe un certain recouvrement entre le modèle des agonistes muscariniques et celui des antagonistes. L'utilisation d'un outil basé sur l'analyse conformationnelle systématique des ligands muscariniques nous a permis d'étudier la stéréosélectivité des ligands muscariniques (position de la tête cationique dans l'espace pour les agonistes et les antagonistes, position du groupement donneur de liaison H dans l'espace pour les antagonistes), ainsi que la sélectivité vis-à-vis des récepteurs muscariniques M2 (à partir de deux molécules structuralement apparentées et présentant un profil de sélectivité inversé). Enfin, des données de la littérature nous ont conduit à penser qu'il existe un lien étroit entre le modèle des agonistes M1 que nous avons proposé et celui des antagonistes sérotonergiques 5-HT3 et nous avons pu prédire qu'une légère modification structurale d'un antagoniste M1 devrait pouvoir lui conférer des propriétés d'antagoniste 5-HT3

Source / Source

Travaux Universitaires - Thèse nouveau doctorat
1993  [Note(s) :  [249 p.]] (bibl.: 223 ref.)  (Année de soutenance : 1993) (No :  93 STR1 3247)

Langue / Language

Français

Mots-clés anglais / English Keywords

M1 receptor

;

Ligand

;

Brain (vertebrata)

;

Central nervous system

;

Structural analysis

;

Structure activity relation

;

Conformational analysis

;

Stereoselectivity

;

Mots-clés français / French Keywords

Récepteur muscarinique M1

;

Ligand

;

Encéphale

;

Système nerveux central

;

Analyse structurale

;

Relation structure activité

;

Analyse conformationnelle

;

Stéréosélectivité

;

Mots-clés espagnols / Spanish Keywords

Receptor muscarínico M1

;

Ligando

;

Encéfalo

;

Sistema nervioso central

;

Análisis estructural

;

Relación estructura actividad

;

Análisis conformacional

;

Estereoselectividad

;

Localisation / Location

INIST-CNRS, Cote INIST : T 92703

Nº notice refdoc (ud2m) : 159343

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